Entstanden ist das Frankfurter Büro aus einer deutschen Kanzlei heraus, die zu den sogenannten „Großen 10“ deutschen Wirtschaftskanzleien gehörte, die bundesweit tätig waren und umfassende Beratung anboten. Mayer Brown fusionierte im April 2001 mit dieser Sozietät. Im Frankfurter Büro arbeiten heute rund 60 Anwälte in den Bereichen Bank- und Finanzrecht, Kapitalmarktrecht, Gesellschaftsrecht/M&A, Immobilienrecht, Prozessführung und Schiedsgerichtsbarkeit, Arbeitsrecht, gewerblicher Rechtsschutz und Steuerrecht. In Bereichen wie etwa dem der strukturierten Finanzierung und der Verbriefung hat Mayer Brown in der Zusammenarbeit mit ihren Mandanten immer wieder Neuland beschritten und innovative Transaktionen umgesetzt. Das Juve Handbuch 2011/2012 beschreibt das Frankfurter Büro als „häufig empfohlene Kanzlei“.
Frankfurt gehört mit Düsseldorf zu den wichtigen, global verflochtenen Wirtschaftszentren in Deutschland. Es ist das größte Finanzzentrum in Kontinentaleuropa und Sitz der Europäischen Zentralbank der Deutschen Bundesbank, der Börse und diverser großer Banken.